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    公开号:WO1984000032A1
    申请号:PCT/CH1983/000075
    申请日:1983-06-14
    公开日:1984-01-05
    发明作者:Roland Achini；Laszlo Revesz
    申请人:Sandoz Ag；
    IPC主号:C07C335-00
    专利说明:
    [0001] Amino-Oxy-Mercaptoalkylbenzole, Herstellung, und pharmazeutische Präparate.
    [0002] Die vorliegende Erfindung betrifft in Stellungen 1, 3 und 4 substituierte Benzole und Derivate davon, ihre Herstellung, pharmazeutische Präparate welche sie enthalten, sowie ihre pharmazeutische, insbesondere analgetische und antipyretische Verwendung.
    [0003] Die Erfindung betrifft speziell 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(gerad kettig)alkyl-benzole, ihre S-Acylderivate, ihre S-S-Diraere; sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    [0004] In den erfindungsgemässen Verbindungen kann die Aminogruppe substituiert (mono- oder disufcstituiert) oder unsubstituiert sein. Bevorzugte Substituenten sind Alkylreste und Acylreste, z.B. der Acylrest einer Carbonsäure.
    [0005] Unter "oxy" in Stellung 4 sind alle Reste, welche über ein Sauerstoffatom am Benzolring gebunden sind, zu verstehen, z.B. Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy.
    [0006] Die geradkettige Alkylgruppe kann bis zu fünf Kohlenstoffatomen enthalten, vorzugsweise enthält sie 2 oder 3, insbesondere 3 C- Atome.
    [0007] Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I und ihre Ester, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    worin
    [0008] R, R' und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen stehen
    [0009] R' auch für eine -COR1-Gruppe, worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, stehen kann, A für einen Alkylenrest mit bis zu fünf C-Atomen und R3 für Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel (a)
    [0010]
    worin
    [0011] R, R' , R2 und A die o.e. Bedeutung haben und gleich an oder verschieden von den Resten R, R' , R2 und A, wie in der Formel I definiert, sind, stehen.
    [0012] Falls R3 für Acyl steht, ist es vorzugsweise der Acylrest einer Carbcnsäure mit bis zu 8 C-Atomen.
    [0013] Die erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. die Verbindungen der Formel I und ihre Ester, welche eine nicht-scylierte Aminogruppe in Stellung 1 haben, können Säureadditionssalze bilden. Die Ester der Verbindungen der Formel I (d.h. Verbindungen der Formel I, worin R2 für Acyl steht) umfassen physiologisch hydro lysierbare und physiologisch akzeptable Ester: d.h. solche Ester, welche hydrolysierbar sind unter physiologischen Bedingungen, wobei das entsprechende 4-Hydroxyderivat entsteht, sowie eine Säure, die selber physiologisch akzeptabel ist, d.h. nicht toxisch ist bei den gewünschten Dosierungen. Bevorzugt werden Ester mit Carbonsäuren, welche bis zu 8 C-Atomen enthalten.
    [0014] Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
    [0015] A ist Aethylen oder Propylen, besonders Propylen, und/oder R ist Wasserstoff, und/oder R' ist eine -COR1-Gruppe, und/oder
    [0016] R2 ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, und/oder R3 ist Wasserstoff oder ein R4CO-Gruppe, worin R4 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
    [0017] Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel IA
    [0018]
    worin
    [0019] R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1.bis 6 C-Atomen R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und R3 Wasserstoff oder eine R.CO-Gruppe, worin R4 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atoiaen steht,
    [0020] bedeuten. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung der 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzcle, ihrer S-Acyl-derivate und ihrer S-S-Dimere, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    [0021] Diese Verfahren umfassen a) die Hydrolyse eines 1-Amino-4-oxybenzols (ausser einem 1- Amino-4-acyloxybenzol) , welches in Stellung 3 des Ringes durch eine R'3-thio(geradkettig)alkylgruppe substituiert ist, wobei R'3 für eine Gruppe der Formel (b) steht
    [0022]
    worin X entweder =S und Z -OR5, worin R5 für Alkyl mit 1 bis
    [0023] 4 C-Atomen steht, oder
    [0024] X =NH und Z -N 2 bedeuten,
    [0025] zur Herstellung eines 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig) alkylbenzols (ausser einem 1-Amino-4-acyloxy-3-merkapto(gerad kettig)alkylbenzol), und/oder b) Die Acylierung einer freien OH- und/oder SH-Gruppe in einem 1- Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzol oder in einem S-Acylderivat oder S-S-Dimer davon, zur Herstellung des S- Acylderivates eines 1-Amino-4-oxy-3-merkaρto(geradkettig)alkyl benzols, oder eines 1-Amino-4-acyloxy-3-merkapto(geradkettig) alkylbenzols oder eines S-Acylderivates oder S-S-Dimers davon, und/oder c) die S-S-Dimerisation eines 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig) alkylbenzols zu dem entsprechenden S-S-Dimer . d) ggf. die anschliessende Umsetzung einer so erhaltenen erfin dungsgemässen Verbindung in eine andere erfindungsgenässe Verbindung (beispielsweise entsprechend den nachfolgend ange führten nachträglichen Stufen d1 bis d5) , und die Erhaltung der so hergestellten Verbindung ggf. als freie Base oder als Säureadditionssalz einer solchen Base.
    [0026] Mehr spezifisch können die Verbindungen der Formel I oder ihre Ester, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen erfin dungsgemäss hergestellt werden, indem man a) eine Verbindung der Formel II
    [0027]
    worin R, R' , R2 und A die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und
    [0028] X und Z die für die Formel (b) angebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert zur Herstellung der entsprechenden freien Merkaptoverbindungen, und/oder
    [0029] b) eine Verbindung der Formel I, worin R2 und/oder R3 für Wasserstoff stehen, acyliert zur Herstellung eines Esters davon oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 für Acyl steht, und/oder c) eine Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, einer S-S-Dimerisation unterwirft zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 für eine Gruppe der Formel (a) , wie oben definiert, steht
    [0030] und die Verbindung der Formel I ggbs. als freie Base oder als Säureadditionssalz einer solchen Ease erhält.
    [0031] Vorzugsweise stehen in der Formel II X für =S, Z für -OR5 und R2 für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen. Besonders bevorzugt ist das Ver fahren, wenn in Formel II R und A die gleichen Bedeutungen, wie in der Formel IA haben, besonders wenn R' für -COR1 steht.
    [0032] Verfahren a) kann nach an. sich bekannten Methoden durchgeführt werden z.B. durch alkalische Hydrolyse mit KH in wässerig-alkoholischem Milieu oder mit NaOH in wässrigerα oder wässrig-al-koholisehern Milieu. Vorzugsweise wird als Alkohol Aethanol verwendet. Geeignete Reaktionstemperaturen gehen von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur.
    [0033] Verfahren b) kann benützt werden für die Acylierung der freien SH-Gruppe des 3-Merkaptoalkylrestes und/oder die Acylierung der freien 4-Hydroxygruppe zur Herstellung der entsprechenden Ester. Die Acylierung kann nach Standardmethoden durchgeführt werden, z.B. durch Reaktion mit einer geeigneten Säure oder einem reaktiven Derivat davon in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur. Wenn sowohl freie OH- als auch freie SH-Gruppen in der Ausgangsverbindung vorhanden sind, können diese, falls erwünscht, selektiv aeyliert werden unter geeigneten Reaktionsbedingungen oder durch die intermediäre Anwendung geeigneter Schutzgruppen an dem O- oder S-Atom und Entfernung dieser Schutzgruppen nach der Acylierung.
    [0034] Verfahren c) kann auch nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Oxidation, vorzugsweise mit atmosphärischem Sauerstoff, in leicht alkalischem Milieu bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur.
    [0035] Bei der Durchführung des Verfahrens a) wird, wenn die Reaktion nicht unter Luftausschluss stattfindet, durch spontane Oxidation eine bestimmte Menge an S-S-Dimer als Nebenprodukt entstehen, wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
    [0036] Die Ausgangsprodύkte der Formel II sind an sich neu und gehören zur Erfindung. Eine spezielle Gruppe der Ausgangsverbindungen sind solche der Formel ITA
    [0037]
    worin R5 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, besonders für Aethyl steht.
    [0038] Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann z.B. wie in den nachfolgenden ReaktionsSchemen dargelegt, stattfinden. Die Herstellung von Ausgangsprodukten der Formel VII und IX' kann z.B. nach den Methoden beschrieben in Ind. J. Chem. 3, 74 (1965) bzw. J. Amer. Chem. Soc. 80, 3271 (1958) durchgeführt werden.
    [0039]
    [0040] Beispiel für die Herstellung von Ausgangs Verbindungen der Formal II, wenn X
    [0041] =S und Z -OR utet. S C H E M A 1 5 bede
    [0042]
    [0043] Beispiel für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II, worin
    [0044] X =NH und Z -NH2 bedeuten
    [0045] S C H E M A 2
    [0046]
    [0047] Beispiel für Reaktionsfolge bei der vorletzten Stufe der Schemen 1 und 2
    [0048] S C H E M A 3 Es wird darauf hingewiesen dass es, wie üblich bei solchen Reaktionsfolgen, nicht notwendig ist jedes Zwischenprodukt oder Ausgangsprodukt zu isolieren. So kann das Endprodukt einer Reaktionsstufe direkt im gleichen Milieu ohne Isolierung weiter umgesetzt werden, beispielsweise können Verbindungen der Formel II" (Schema 2) sofort nach ihrer Herstellung im gleichen Reaktionsmilieu hydrolysiert werden zu entsprechenden Verbindungen der Formel I.
    [0049] In den obigen Reaktionsschemen wird einfachheitshalber nur die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben, es ist jedoch selbstverständlich dass weitere erfindungsgemässe 1-Amino- 4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzole in analoger Weise hergestellt werden können. Es wird auch noch darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemässen entsprechenden S-S-Dimere als Nebenprodukte der o.e. Reaktion erhalten werden können, da das Monomer unter den üblichen Reäktionsbedingungen zu dem Dimer oxidiert werden kann.
    [0050] Weiter kann die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen eine oder mehrere der nachträglichen Reaktionsstufen d1 bis d5, wie unten aufgeführt, umfassen. In diesen Reaktionsstufen kann eine erfindungsgemäsεe Verbindung in eine andere gewünschte erfindungsgemässe Verbindung nach an sich bekannten klassischen Methoden umgesetzt werden.
    [0051] Die folgenden nachträglichen Reaktionsstufen sind, wie zuvor, einfachheitshalber nur für Verbindungen der Formel I formuliert, jedoch können auch andere erfindungsgemässe Verbindungen in analoger Weise hergestellt werden.
    [0052] Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren kann also auch noch umfassen: d1) die Desacylierung einer Verbindung der Formel I, worin R' für -COR1 und/oder R3 für R4CO, wie für Formel I definiert, stehen, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R' und/ oder R3 für Wasserstoff stehen, und/oder d2)die Aetherspaltung einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen steht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, und/oder d 3)die S-S-Spaltung, beispielsweise einer Verbindung der Formel I oder eines Esters davon, worin R3 für eine Gruppe der Formel (a) , wie oben, definiert, steht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Esters davon, worin R3 für Wasserstoff steht, und/oder d 4)die Reduktion, beispielsweise einer Verbindung der Formel I, worin R' für R1CO steht, zur Herstellung einer Verbindung der
    [0053] Formel I, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen steht, und/ oder d 5)N-Alkylierung oder N-Acylierung, beispielsweise einer Verbindung der Formel I oder eines Esters davon, worin R und/oder R' für Wasserstoff stehen zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Esters davon, worin R und/oder R' für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen stehen oder worin R' für -COR1 steht.
    [0054] Alle o.e. Verfahren können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise wie in den nachfolgenden Beschreibungen und Beispielen, worin alle Temperaturangaben in Celsiusgraden erfolgen, dargelegt.
    [0055] Beschreibungen 1-10: Herstellung von Ausgangfprodukten
    [0056] Beschreibung 1: N-[4-Ethoxy-3-(3-ethoxythiocarbonylthiopropyl) phenyl] acetamid (Schema 1)
    [0057] a) Eine Lösung von 64.7 g Sulfanilsäure und 19.8 g Natriumcarbonat in 400 ml Wasser wird bei 0-10° mit einer Lösung von 27.9 Natrium nitrit in 350 ml Wasser versetzt. Die gelbe Reaktionslösung wird unter Rühren auf eine Mischung von 78.2 ml 37%-iger HCl und 500 g Eis gegossen und noch 10 Minuten gerührt. Die orange Lösung des Diäzoniumsalzes wird unter Eiskühlung (5-10°) zu einer vorgekühlten Lösung von 56.9 g 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanol und 82.3 g Natriumhydroxid in 700 ml Wasser zugetropft. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die rote Lösung bei 70° portionenweise mit 232 g Natriumhydrosulfit versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das ausgefallene 3-(5-Amino-2-hydroxyphenyl)- 1-propanol wird abfiltriert, getrocknet (Smp. 116-118°, aus Methanol/ Ether) und durch Lösen und 15-minütiges Rühren in der 6-fachen Menge Essigsäureanhydrid-Pyridin-(1:1) zum rohen N-[3-(3-Acetoxy propyl)-4-hydroxyphenyl]acetamid umgesetzt. Dieses wird in Methanol gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur mit einem Ueberschuss an wässeriger 2 N NaOH behandelt. Nach dem Ansäuern mit 2 N HCl auf pH 4 fällt das N-[4-Hydroxy-3-(3-hydroxy-propyl)phenyl]acetamid aus, Smp. 156-158° (aus Wasser).
    [0058] b) Eine Mischung von 31.9 g N-[4-Hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)phenyl] acetamid, 74.0 g Kaliumcarbonat, 43.0 ml Ethyljodid in 100 ml Aceton wird 48 Stunden unter Rühren und Rückfluss erwäret. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Teile und dem Eindampfen des Filtrats resultiert N-[4-Ethoxy-3-(3-hydroxypropyl)phenyl]acetamid, Smp. 94-96° (aus Essigester). c) Die oben beschriebene Verbindung wird mit Methansulfochlorid- Triethylamin - (1:1) (50% Ueberschuss) in Methylenchlorid bei -10 bis 0° zum N-[4-Ethoxy-3-(3-methylsulfonyloxypropyl) phenyl]acetamid, Smp. 113-115° (aus Essigester/Hexan) umgesetzt. d) Das Mesylat wird durch dreistündiges Behandeln mit Kalium xanthogenat (50% Ueberschuss) in Methanol bei 50° zum N-[4- Ethoxy-3-(3-ethoxythiocarbonylthiopropyl)phenyl]acetamid, Smp. 78-80° (aus Toluol/Hexan) umgesetzt.
    [0059] Beschreibung 2: N-[3-(3-Ethoxythiocarbonylthiopropyl)-4- methoxyphenyl]acetamid (Schema 1)
    [0060] a) und b) Analog zur der Beschreibung 1 wird mit Methyljodid N-[3-(3-Hydroxypropyl)-4-methoxyphenyl]acetamid erhalten, Smp. 84-86° (aus Essigester). c) Analog zur Beschreibung 1 wird ebenfalls N-[4-Methoxy-3-(3- methylsuIfonyloxypropyl)phenyl]acetamid, Smp. S4--96º (aus Aceton/Ether) erhalten. d) Auf analoge Weise wird die Titelverbindung als Oel erhalten.
    [0061] Weitere Ausgangsprodukte können ebenfalls analog zu den Beschreibungen 1) und 2) erhalten werden.
    [0062] Beschreibung 3: Ausgangsprodukt für Beispiel 2 (Schema 2)
    [0063] a) Zu einer Lösung von 390 g N-[4-Ethoxy-3-prop-2-enyl-phenyl] acetamid in 2,5L Tetrahydrofuran werden unter Rühren und N2 bei 0° 60,5 ml Borandimethylsulfid-komplex zugetropft und 1 Std. nachgerührt. Zur Vernichtung von überschüssigem BH3 werden 12 ml Methanol zugetropft. Nach der Zugabe von 451 g Jod wird eine frisch hergestellte CH3ONa-Lösung bestehend aus 40,4 g Natrium und 700 ml Methanol zugetropft und während 24 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt. Hiernach wird die graue Reaktiόnslösung mit ca. 1 L Na2S203-Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man das N-[4-Ethoxy-3-(3-iodopropyl)phenyl]acetamid als rotbraunes Oel, das direkt weiterverarbeitet wird.
    [0064] b) Eine Lösung von 549 g des unter a) erhaltenen Produkts und 120 g Thioharnstoff in 1,5 L Aethanol 95% wird 17 Stunden (über Nacht) unter Rückfluss gekocht.
    [0065] Die resultierende Verbindung der Formel II'' im Schema 2 (R = H, R' = COCH3, R2 = C2H5, A = (CH2)3) , die man als eine rote Lösung erhält, wird nicht isoliert, sondern direkt im Verfahren des Beispiels 2 verwendet.
    [0066] Beschreibungen 4-10: Ausgangsprodukte für die Beispiele 3-6
    [0067] (Schema 1 und/oder 2)
    [0068] Analog zu den Beschreibungen 1 und 3 können auch die nachfolgenden Ausgangprodukte der Formel II hergestellt werden:
    [0069]
    Beispiel 1: N-[4-Ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)phenyl]acetamid und sein S-S-Dimer (Verfahren a)
    [0070] Eine Lösung von 27,0 g N-[4-Ethoxy-3-(3-ethoxythiocarbonylthiopropyl)phenyl]-acetamid (hergestellt wie in Beschreibung 1 dargelegt) und 90 ml 25%-igem wässerigem Ammoniak in 300 ml Ethanol wird unter Durchleiten eines CO-Stroms 15 Stunden bei 25° gerührt. Nach dem Eindampfen resultiert die Titelverbindung Smp. 70-72º (aus Ether/Hexan), sowie das entsprechende S-S-Dimer, Smp. 112-114° (aus Ether/Hexan) .
    [0071] Beispiel 2: N-[4-Ethoxy-3-(3-merkaptopropyl)phenyl]acetamid und sein S-S-Dimer (Verfahren a)
    [0072] Die in Beschreibung 3b) erhaltene rote Lösung wird mit 1 L 10%iger NaOH versetzt und weitere 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Essigester extrahiert. Die organische Phase 1 x mit verdünntem H2SO4 und 1 x mit Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es resultieren 367 g braunes Harz, welches zur Reinigung in 5 Portionen an einer Flash-Säule Ø 15 cm mit Essigester chromatografiert wird. Man erhält die Titelverbindung, ihr Dimer, sowie eine Mischfraktion. Umkristallisation der Titelverbindung aus Essigester / Hexan ergibt ein weisses Kristallisat, welches noch leicht verunreinigt ist. Nochmals umkristallisieren ergibt ein Produkt mit Smp. = 85-87°.
    [0073] Beispiele 3-6 (Verfahren a)
    [0074] Im Analogie zu den Verfahren der Beispiele 1 und 2 und entsprechend den Schemen 1 und 2, können die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden:
    [0075] * Diese Verbindung kann ohne Isolierung und Reinigung im Verfahren des Beispiels 19 verwendet werden.
    [0076] Beispiel 7: N-[3-(3-Acetylthiopropyl)-4-ethoxyphenyl]acetamid (Verfahren b)
    [0077] A. Ein Gemisch von 4.1 g N-[4-Ethoxy-3-(3-mercaptopropyl)phenyl] acetamid, 30 ml Pyridin und 30 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt .Nach dem Eindampfen resultiert die Titelverbindung, Smp. 72-74° (aus Essigester/Hexan).
    [0078] B. Zu einer Lösung von 50 g des im Beispiel 2 hergestellten Pro duktes in 500 ml Pyridin gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 500 ml Essigsäureanhydrid. Nach dem Stehen über Nacht wird das Gemisch am Rotovapor eingedampft. Man erhält die leicht verunreinigte TitelVerbindung, welche nochmals mit Essigester flash-chromatographiert wird. Man erhält die Titelverbindung, eine Mischfraktion und ein Nebenprodukt.
    [0079] Das Nebenprodukt ist identisch mit dem Ausgangsprodukt der Beschreibung 3) und kann als Rohprodukt wieder im Verfahren der Beschreibung 3) eingesetzt werden.
    [0080] Die Titelverbindung wird aus Ether/Hexan umkristallisiert Smp. 62-64° (langsame Kristallisation aus Essigester/Hexan ergibt Smp. 72-74°, wie oben unter A) . Beispiele 8 - 14 (Verfahren b)
    [0081] Analog zum Beispiel 7 (A oder B) gegebenenfalls unter Verwendung der entsprechenden Acylchloride statt der Säureanhydride können die nachstehenden Verbindungen hergestellt werden. Die Substituenten am Benzolring sind die gleichen wie für das entsprechende Ansgangsprodukt mit Ausnahme der R3-Gruppe, die in der Tabelle definiert wird.
    [0082]
    [0083] Beispiel 15: H-[4-Hydroxy-3-(3-merkaptopropyl)phenyl]-acetamid
    [0084] (Verfahren d2 )
    [0085] Zu einer Lösung von 6,0 g N-[4-methoxy-3-(3-merkaptoprcpyl)phenyl] acetamid (Beispiel 3) in 250 ml Methylenchlorid gibt man bei -60° 7,56 ml Bortribromid. Das Gemisch wird durch Erhitzen auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt, eingedampft, 120 ml Ethanol zugegeben und während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ethanol wird abdestilliert, das verbleibende Oel in Essigester aufgenommen, und mit Natriurnbicarbonat-Lösung gewaschen. Nach Eindampfen der organischen Phase wird die Titelverbindung durch Säulenchromatographie an Kieselgel isoliert und umkristallisiert aus Essig ester/Ether. Smp.: 74-77°
    [0086] Beispiel 16: N-[4-Ethoxy-3-(3-merkaptopropyl)phenyl]amin (Verfahren d1 )
    [0087] Eine Lösung von 70 g N-[4-Ethoxy-3-(3-merkaptopropyl)phenyl]acetamid (aus Beispiel 1) in 350 ml Ethanol und 350 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen wird die Titelverbindung als HCl-Salz aus Ethanol/Ether umkristallisiert. Smp.: 137-139°.
    [0088] Beispiel 17: S-S-Dimer des N-[4-Ethoxy-3-(3-merkaptoproρyl)phenyl] amins (Verfahren c)
    [0089] Zu einer Lösung von 60 g N-[4-Ethoxy-3-(3-merkaptopropyl)phenyl]amin (hergestellt aus dem HCl-Salz der Verbindung des Beispiels 16). in 500 ml Methanol gibt man 300 ml 2N NaOH-Lösung und rührt das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur in einem offenen Rundkolben. Nachher wird Wasser zugegeben und das Gemisch 3mal mit Essigestεr extrahiert. Nach Verdampfen der organischen Phase wird die Titelverbindung durch Säulenchromatographie an Kieselgel als braunes Oel isoliert.
    [0090] Beispiel 18-20 (Verfahren c)
    [0091] Die nachfolgenden Dimere kennen analog zum Beispiel 17 oder auch als Nebenprodukte des Verfahrens a) , wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, erhalten werden. In den Verbindungen der nachfolgenden Tabelle steht R3 für eine wie oben definierte Gruppe der Formel (a) und R, R' , R2 und A haben die unten angegebenen Bedeutungen.
    [0092]
    [0093] Beispiel 21: S-S-Dimer des N-[4-Ethoxy-3-(3-merkaptopropyl) phenyl]pivalamids (Verfahren d5 )
    [0094] Zu einer Lösung von 2,5 g des Dimers vom N-[4-Ethoxy-3-(3-merkapto propyl)phenyl]amin (aus Beispiel 17) in 60 ml Chloroform + 10 ml Pyridin gibt man 6,1 ml Pivalinsäureanhydrid in 10 ml Chloroform. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, aufgenommen in IN Chlorwasserstoffsäure und 3mal mit Kethylen chlorid extrahiert. Nach Verdampfen der organischen Phase wird die Titelverbindung aus Ether/Hexan umkristallisiert. Smp.: 136-137°.
    [0095] Beispiele 22-26 (Verfahren d5 )
    [0096] Analog zum Beispiel 21 können auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt werden; wobei die Substituenten am Eenzolring die gleichen sind wie im entsprechenden Auεgangsprodukt mit Ausnahme der Gruppe R', die in der Tabelle definiert wird.
    [0097]
    [0098] * Diese Verbindung kann ohne Isolierung und Reinigung beim Verfahren des Beispiels 19 eingesetzt werden.
    [0099] Beispiel 27: N-[4-Ethoχy-3-(3-merkaptopropyl)phenyl]pivalamid (Verfahren d3)
    [0100] 2,25 g des S-S-Dimers der Titelverbindung (aus Beispiel 21) wird bei -70° in 200 ml flüssigem Ammonia und 130 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschliessend wird ein Stück Natrium in dieses Genisch eingetaucht bis zur Entwicklung einer Blaufärbung, dann 3 g Ammonium chlorid zugegeben und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdampfen der organischen Phase wird die Titelverbindung durch Säulenchromatographie an Kieselgel isoliert. Smp. 116-117°.
    [0101] Beispiele 28-29 (Verfahren d3 )
    [0102] Analog zum Beispiel 27 können auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt werden:
    [0103] Beispiel 30: N-[4-Ethoxy-3-(3-merkaptopropyl)phenyl]ethylamin (Verfahren d4 )
    [0104] Zu einer Suspension von 4,5 g LiAlH4 in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -5° eine Lösung von 3,08 ml 100% H2SO4 in 30 ml Tetrahydrofuran. Dieses Gemisch wird 30 Hinuten bei -5° gerührt und eine Lösung von 10 g N-[4-Ethoxy-3-(3-merkaptopropyl)phenyl] acetamid (z.B. aus Beispiel 1) in 200 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten bei O ° zugegeben. Man lässt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst es auf. Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Eindampfen wird das verbleibende Oel über Kieselgel mit Hexan/Essigester (3:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die TitelVerbindung wird als 1,5-Naphthalen disulfonat isoliert und aus Methanol/ Ether umkristallisiert. Smp. 145-149°
    [0105] Die erfindungsgemässen 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig) alkylbenzole, ihre S-Acylderivate und ihre S-S-Dimere, insbesondere die Verbindungen der Formel I und ihre Ester, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon, besitzen wertvolle pharmakologische, speziell analgetische Eigenschaften, wie z.B. aus ihrer Wirkung in den nachfolgenden Tests hervorgeht: A) im Arthritis-Schmerz-Test (basierend auf dem von A.W. Pircio et al. in Eur.J.Pharmacol. 31, 207-215, 1975 beschriebenen Test) bei Dosen von 5 bis 200 mg/kg p.o. und
    [0106] B) im Randall-Selitto-Test an der entzündeten Hinterpfote der Ratte (Arch. Int.Pharmacodyn. 61, 409-19, 1957) bei Dosen von 40 bis 200 mg/kg p.o.
    [0107] Die erfindungsgemässen Verbindungen können folglich als Analgetika verwendet werden, z.B. zur Behandlung von Schmerzen. Für diese Anwendung liegt eine geeignete Tagesdosis bei etwa 50 bis 300 mg, zweckmässig in 2 bis 4 An teilen oder als Retardform verabreicht. So enthalten z.B. für orale Applikation die Teildcsen 12,5 bis 150 mg der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls als freie Base oder Säureadditionssalz neben pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder TrägerSubstanzen.
    [0108] Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen auch antipyretische Eigenschaften, wie z.B. aus ihrer Wirkung in dem von E.I. Takesue et al. in Arch. Intern. Pharmacodyn. 221, 122-31, 1976 beschriebenen Test hervorgeht.
    [0109] Die Erfindung umfasst ebenfalls
    [0110] 1) 1-Amino-4-oxy-3-merkapto-(geradkettig)alkylbenzole, ihre S-Acylderivate und S-S-Dimere, besonders Verbindungen der Formel I oder ihre Ester, oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Säure additionssalze zur Verwendung als Arzneimittel, z.B. zur Verwendung als Analgetika oder Antipyretika. 2) Eine Methode zur Behandlung (z.B. Linderung) von Schmerzen, darin bestehend, dass man eine analgetisch wirksame Menge einer oben unter 1) angeführten Verbindung, gegebenenfalls in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes, verabreicht.
    [0111] 3) Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung wie oben unter 1) definiert gegebenenfalls als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägersubstanz.
    [0112] Die oben unter 3) erwähnten pharmazeutischen Fräparate können nach an sich bekannten galenischen Methoden hergestellt werden. Geeignete galenische Verabreichungsformen sind z.B. Tabletten und flüssige Präparate.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche:
    1. 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkyl-benzole, ihre S-Acylderivate, ihre S-S-Dimere; sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    .
    2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I
    worin
    R, R' und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen stehen
    R' auch für eine -COR1-Gruppe, worin R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, stehen kann,
    A für einen Alkylenrest mit bis zu fünf C-Atomen und
    R3 für Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel(a)
    worin
    R, R', R2 und A die o.e. Bedeutung haben und gleich an oder ver schieden von den Resten R, R', R2 und A, wie in der Formel I definiert sind, stehen, sowie ihre Ester und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    3. Verbindungen gemäss Anspruch 2 der Formel IA
    worin
    R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
    R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
    R3 Wasserstoff oder eine R4CO-Gruppe, worin R4 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen steht, bedeuten.
    4. Als Verbindung gemäss Anspruch 3, die Verbindung der Formel IA, worin R1 für CH3, R2 für C2H5 und R3 für CH3CO stehen.
    5. Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-4-oxy-3-merkapto-(geradkettig)alkylbenzolen, ihren S-Acyl-Derivaten und ihren S-S- Dimeren, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, z.B. zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2 oder ihrer Ester oder der Säureadditionssalze einer solchen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Amino-4-oxybenzol (ausser einem 1-Amino-4-acyloxybenzol) , welches in Stellung 3 des Ringes durch eine R3'-thio (geradkettig) alkylgruppe substituiert ist, wobei R3' für eine Gruppe der Formel (b) steht
    worin X entweder =S und Z -OR5, worin R5 für Alkyl mit 1 bis
    4 C-Atomen steht, oder
    X =NH und Z -NH2 bedeu ten , hydrolysiert zur Herstellung eines 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzols (ausser einem 1-Amino-4-acyloxy-3-merkapto (geradkettig)alkylbenzol) , z.B. eine Verbindung der Formel II
    worin R, R' , R2 und A die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und
    X und Z die für die Formel (b) angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert, und/oder b) eine freie OH- und/oder SH-Gruppe in einem 1-Amino-4-oxy-3- merkapto(geradkettig)alkylbenzol oder in einem S-Acylderivat oder S-S-Dimer davon acyliert zur Herstellung des S-Acylderiva tes eines 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzols, oder eines 1-Amino-4-acyloxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzols, oder eines S-AcyIderivates oder S-S-Dimers davon, z.B. eine Verbindung, der Formel I, gemäss Anspruch 2, worin R und/oder R für Wasserstoff stehen, acyliert zur Herstellung eines Esters davon oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 für Acyl steht, und/oder
    c) ein 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzol einer S-S-Dimerisation unterwirft zur Herstellung des entsprechenden S-S-Dimers, z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R3 für Wasserstoff steht, einer S-S-Dimerisation unterwirft zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, gemäss Anspruch 2, worin R3 für eine Gruppe der Formel (a) , wie oben definiert, steht, und ge wünschtenfalls
    d) ein so erhaltenes 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzol, ein S-Acylderivat oder S-S-Dimer davon in eine andere solche Verbindung umsetzt, z.E.
    d eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 2, worin R' für
    -COR1 und/oder R für R4CO, wie für Formel I definiert, stehen, desacyliert zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R' und/oder R3 für Wasserstoff stehen, und/oder d2) eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Alkyl mit 1 bis 6
    C-Atomen steht, einer Aetherspaltung unterwirft, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, und/oder
    d3) eine Verbindung der Formel I oder eines Esters davon, worin R für eine Gruppe der Formel (a) , wie oben definiert, steht, einer S-S-Spaltung unterwirft, zur Herstellung einer Verbindung ddeerr Formel I oder eines Esters davon, worin R3 für VJasserstoff steht, und/oder
    d4) eine Verbindung der Formel I, worin R' für R1CO steht, reduziert zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen steht, und/oder
    d5) eine Verbindung der Formel I oder eines Esters davon, worin R und/oder R' für Wasserstoff stehen, N-alkyliert oder N-acyliert zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Esters davon, worin R und/oder R' für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen stehen oder worin R' für -COR1 steht,
    und die so erhaltenen 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzole, ihre S-Acylderivate. oder S-S-Dimere, z.B. die Verbindungen der Formel I oder ihre Ester, gegebenenfalls als freie Base oder Säureadditionssalz gewinnt.
    6. Pharmazeutische Präparate enthaltend ein 1-Amino-4-oxy-
    3-merkapto(geradkettig)alkylbenzol, oder ein S-Acylderivat oder S-S-Dimer davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon gemäss Ansprüchen 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägersubstanz.
    7. 1-Amino-4-oxy-3-merkapto(geradkettig)alkylbenzole, ihre S-Acylderivate oder S-S-Dimere oder pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon gemäss Ansprüchen 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneimittel, besonders als Analgetika.
    8. Verbindungen der Formel II
    worin R, R' , R2 und A die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, und
    X entweder =S und Z -OR5, worin R5 für Alkyl mit 1 bis 4
    C-Atomen steht, oder X =NH und Z -NH2 bedeuten.
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1984-01-05| AK| Designated states|Designated state(s): CH Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH |
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
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